Τι είναι το πολλαπλό μυέλωμα;

Περιεχόμενο

• Πολλαπλό μυέλωμα
• Τύποι πολλαπλού μυελώματος
• Ποια είναι τα συμπτώματα του πολλαπλού μυελώματος;
• Τι προκαλεί πολλαπλό μυέλωμα;
• Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου για πολλαπλό μυέλωμα;
• Πώς διαγιγνώσκεται το πολλαπλό μυέλωμα;
• Δοκιμές αίματος και ούρων
• Δοκιμές απεικόνισης
• Βιοψία
• Σκαλωσιά
• Πώς αντιμετωπίζεται το πολλαπλό μυέλωμα;
• Στοχευμένη θεραπεία
• Βιολογική θεραπεία
• Χημειοθεραπεία
• Κορτικοστεροειδή
• Ακτινοθεραπεία
• Μεταμοσχεύσεις βλαστικών κυττάρων
• Εναλλακτικό φάρμακο
• Ποιες είναι οι επιπλοκές που σχετίζονται με το πολλαπλό μυέλωμα;
• Αντιμετώπιση πολλαπλού μυελώματος
• Μάθετε περισσότερα για το πολλαπλό μυέλωμα
• Δημιουργήστε ένα σύστημα υποστήριξης
• Θέστε εύλογους στόχους
• Εστιάστε στη γενική υγεία σας
• Ποιες είναι οι προοπτικές για άτομα με πολλαπλό μυέλωμα;

Πολλαπλό μυέλωμα

Το πολλαπλό μυέλωμα είναι ένας τύπος καρκίνου που επηρεάζει τα κύτταρα πλάσματος. Τα κύτταρα πλάσματος είναι ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων που βρίσκονται στο μυελό των οστών, ο οποίος είναι ο μαλακός ιστός στο εσωτερικό των περισσότερων οστών που παράγει κύτταρα αίματος. Στο μυελό των οστών, τα κύτταρα πλάσματος δημιουργούν αντισώματα. Αυτές είναι πρωτεΐνες που βοηθούν το σώμα σας να καταπολεμήσει ασθένειες και λοιμώξεις.

Το πολλαπλό μυέλωμα εμφανίζεται όταν ένα ανώμαλο κύτταρο πλάσματος αναπτύσσεται στο μυελό των οστών και αναπαράγεται πολύ γρήγορα. Η ταχεία αναπαραγωγή κακοήθων ή καρκινικών κυττάρων μυελώματος τελικά υπερτερεί της παραγωγής υγιών κυττάρων στο μυελό των οστών. Ως αποτέλεσμα, τα καρκινικά κύτταρα αρχίζουν να συσσωρεύονται στο μυελό των οστών, γεμίζοντας τα υγιή λευκά αιμοσφαίρια και τα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Όπως τα υγιή κύτταρα του αίματος, τα καρκινικά κύτταρα προσπαθούν να δημιουργήσουν αντισώματα. Ωστόσο, μπορούν να παράγουν μόνο ανώμαλα αντισώματα που ονομάζονται μονοκλωνικές πρωτεΐνες ή πρωτεΐνες Μ. Όταν αυτά τα επιβλαβή αντισώματα συλλέγονται στο σώμα, μπορούν να προκαλέσουν νεφρική βλάβη και άλλα σοβαρά προβλήματα.

Σύμφωνα με το Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ, το πολλαπλό μυέλωμα είναι σπάνιο, αντιπροσωπεύοντας μόνο το 1% όλων των περιπτώσεων καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες. Περίπου 4 έως 5 άτομα στα 100.000 διαγιγνώσκονται με αυτόν τον τύπο καρκίνου κάθε χρόνο.

Τύποι πολλαπλού μυελώματος

Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι πολλαπλού μυελώματος. Κατηγοριοποιούνται από την επίδρασή τους στο σώμα:

• Ενα ανυπόμονο μυέλωμα δεν προκαλεί αισθητά συμπτώματα. Συνήθως αναπτύσσεται αργά και δεν προκαλεί όγκους των οστών. Παρατηρούνται μόνο μικρές αυξήσεις των πρωτεϊνών Μ και των κυττάρων πλάσματος Μ.
• ΕΝΑ μοναχικό πλασμακύτωμα προκαλεί σχηματισμό όγκου, συνήθως στα οστά. Αντιδρά συνήθως καλά στη θεραπεία, αλλά χρειάζεται στενή παρακολούθηση.

Ποια είναι τα συμπτώματα του πολλαπλού μυελώματος;

Τα συμπτώματα του πολλαπλού μυελώματος ποικίλλουν ανάλογα με το άτομο. Αρχικά, τα συμπτώματα μπορεί να μην είναι αισθητά. Ωστόσο, καθώς η ασθένεια εξελίσσεται, οι περισσότεροι άνθρωποι θα βιώσουν τουλάχιστον έναν από τους τέσσερις βασικούς τύπους συμπτωμάτων. Αυτά τα συμπτώματα αναφέρονται γενικά από το αρκτικόλεξο CRAB, το οποίο σημαίνει:

• ασβέστιο
• ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
• αναιμία
• οστική βλάβη

Τα υψηλά επίπεδα ασβεστίου στο αίμα προέρχονται από προσβεβλημένα οστά που διαρρέουν ασβέστιο. Υπερβολικό ασβέστιο μπορεί να προκαλέσει:

• ακραία δίψα
• ναυτία
• εμετος
• στομαχικές διαταραχές
• απώλεια όρεξης

Η σύγχυση και η δυσκοιλιότητα είναι επίσης κοινά συμπτώματα αυξημένων επιπέδων ασβεστίου.

Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να προκληθεί από υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης Μ στο σώμα.

Η αναιμία είναι μια κατάσταση στην οποία το αίμα δεν έχει αρκετά υγιή ερυθρά αιμοσφαίρια για να μεταφέρει οξυγόνο στο υπόλοιπο σώμα. Αυτό συμβαίνει όταν τα καρκινικά κύτταρα ξεπερνούν τα ερυθρά αιμοσφαίρια στο μυελό των οστών. Η αναιμία προκαλεί συχνά κόπωση, ζάλη και ευερεθιστότητα.

Οι τραυματισμοί και τα κατάγματα των οστών εμφανίζονται όταν τα καρκινικά κύτταρα εισβάλλουν στο μυελό των οστών και των οστών. Αυτές οι βλάβες εμφανίζονται ως οπές σε εικόνες ακτίνων Χ. Συχνά προκαλούν πόνο στα οστά, ειδικά στο:

• πίσω
• λεκάνη
• παϊδάκια
• κρανίο

Επιπλέον συμπτώματα πολλαπλού μυελώματος μπορεί να περιλαμβάνουν:

• αδυναμία ή μούδιασμα, ειδικά στα πόδια
• ακούσια απώλεια βάρους
• σύγχυση
• προβλήματα με την ούρηση
• ναυτία
• εμετος
• επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις
• απώλεια όρασης ή προβλήματα όρασης

Τι προκαλεί πολλαπλό μυέλωμα;

Η ακριβής αιτία του πολλαπλού μυελώματος είναι άγνωστη. Ωστόσο, ξεκινά με ένα ανώμαλο κύτταρο πλάσματος που πολλαπλασιάζεται γρήγορα στον μυελό των οστών πολλές φορές περισσότερο από ό, τι θα έπρεπε.

Τα καρκινικά κύτταρα μυελώματος που προκύπτουν δεν έχουν φυσιολογικό κύκλο ζωής. Αντί να πολλαπλασιάζονται και τελικά να πεθαίνουν, συνεχίζουν να διαιρούνται επ 'αόριστον. Αυτό μπορεί να κατακλύσει το σώμα και να μειώσει την παραγωγή υγιών κυττάρων.

Ποιοι είναι οι παράγοντες κινδύνου για πολλαπλό μυέλωμα;

Οι άνθρωποι έχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν πολλαπλό μυέλωμα εάν:

• αρσενικός
• άνω των 50 ετών
• Αφροαμερικανός
• υπέρβαρο ή παχύσαρκο
• εκτίθεται σε ακτινοβολία
• απασχολούνται στη βιομηχανία πετρελαίου

Ένας άλλος παράγοντας κινδύνου για πολλαπλό μυέλωμα είναι ένα ιστορικό μονοκλωνικής γαμμαπάθειας απροσδιόριστης σημασίας (MGUS). Αυτή είναι μια κατάσταση που προκαλεί τα κύτταρα πλάσματος να παράγουν Μ πρωτεΐνες. Συνήθως δεν προκαλεί προβλήματα. Ωστόσο, το MGUS μπορεί μερικές φορές να εξελιχθεί σε πολλαπλό μυέλωμα με την πάροδο του χρόνου.

Πώς διαγιγνώσκεται το πολλαπλό μυέλωμα;

Οι γιατροί εντοπίζουν συχνά πολλαπλό μυέλωμα πριν εμφανιστούν συμπτώματα. Οι συνήθεις φυσικές εξετάσεις, οι εξετάσεις αίματος και οι εξετάσεις ούρων μπορούν να αποκαλύψουν ενδείξεις αυτού του καρκίνου.

Θα απαιτηθούν περισσότερες εξετάσεις εάν ο γιατρός σας εντοπίσει σημάδια μυελώματος όταν δεν έχετε συμπτώματα. Χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες εξετάσεις, ο γιατρός σας μπορεί να παρακολουθεί την εξέλιξη της νόσου και να καθορίζει εάν χρειάζεστε θεραπεία.

Δοκιμές αίματος και ούρων

Οι εξετάσεις αίματος και ούρων χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο των πρωτεϊνών Μ. Αυτές οι πρωτεΐνες μπορεί να προκαλούνται από πολλαπλό μυέλωμα ή άλλες καταστάσεις. Τα καρκινικά κύτταρα παράγουν επίσης μια πρωτεΐνη που ονομάζεται βήτα-2 μικροσφαιρίνη, η οποία μπορεί να βρεθεί στο αίμα. Οι εξετάσεις αίματος μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση:

• το ποσοστό των κυττάρων πλάσματος στο μυελό των οστών
• νεφρική λειτουργία
• μετράει τα αιμοσφαίρια
• επίπεδα ασβεστίου
• επίπεδα ουρικού οξέος

Δοκιμές απεικόνισης

Οι ακτινογραφίες, οι μαγνητικές τομογραφίες ή οι αξονικές τομογραφίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προσδιοριστεί εάν τα οστά έχουν υποστεί βλάβη από πολλαπλό μυέλωμα.

Βιοψία

Κατά τη διάρκεια της βιοψίας, ο γιατρός σας αφαιρεί ένα μικρό δείγμα μυελού των οστών με μια μακριά βελόνα. Μόλις ληφθεί ένα δείγμα, μπορεί να ελεγχθεί για καρκινικά κύτταρα σε εργαστήριο. Διάφορες δοκιμές μπορούν να προσδιορίσουν τους τύπους ανωμαλιών στα κύτταρα και πόσο γρήγορα πολλαπλασιάζονται τα κύτταρα.

Αυτοί οι τύποι δοκιμών χρησιμοποιούνται για να προσδιοριστεί εάν έχετε πολλαπλό μυέλωμα ή άλλη πάθηση. Εάν βρεθεί πολλαπλό μυέλωμα, οι δοκιμές μπορούν να δείξουν πόσο προχωρά. Αυτό είναι γνωστό ως στάση του καρκίνου.

Σκαλωσιά

Το πολλαπλό μυέλωμα οργανώνεται εξετάζοντας:

• μετράει τα αιμοσφαίρια
• επίπεδα πρωτεϊνών στο αίμα και στα ούρα
• επίπεδα ασβεστίου στο αίμα

Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν τα αποτελέσματα άλλων διαγνωστικών εξετάσεων.

Υπάρχουν δύο τρόποι για το στάδιο πολλαπλού μυελώματος. Το σύστημα Durie-Salmon βασίζεται στα επίπεδα πρωτεΐνης Μ, ασβεστίου και ερυθρών αιμοσφαιρίων καθώς και στον βαθμό βλάβης των οστών. Το Διεθνές Σύστημα Σταδιοποίησης βασίζεται στα επίπεδα πλάσματος του αίματος και της β-2 μικροσφαιρίνης.

Και τα δύο συστήματα χωρίζουν την κατάσταση σε τρία στάδια, με το τρίτο στάδιο να είναι το πιο σοβαρό. Η σταδιοποίηση βοηθά το γιατρό σας να καθορίσει τις προοπτικές και τις επιλογές θεραπείας σας.

Πώς αντιμετωπίζεται το πολλαπλό μυέλωμα;

Δεν υπάρχει θεραπεία για πολλαπλό μυέλωμα. Ωστόσο, υπάρχουν θεραπείες που μπορούν να βοηθήσουν στην ανακούφιση του πόνου, στη μείωση των επιπλοκών και στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου. Οι θεραπείες χρησιμοποιούνται μόνο εάν η ασθένεια επιδεινώνεται.

Ο γιατρός σας είναι απίθανο να προτείνει θεραπεία εάν δεν αντιμετωπίζετε συμπτώματα. Αντ 'αυτού, ο γιατρός σας θα παρακολουθεί στενά την κατάστασή σας για σημάδια ότι η ασθένεια εξελίσσεται. Αυτό συχνά περιλαμβάνει τακτικές εξετάσεις αίματος και ούρων.

Εάν χρειάζεστε θεραπεία, οι κοινές επιλογές περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Στοχευμένη θεραπεία

Τα στοχευμένα φάρμακα θεραπείας μπλοκάρουν μια χημική ουσία στα κύτταρα μυελώματος που καταστρέφει τις πρωτεΐνες, προκαλώντας τα καρκινικά κύτταρα να πεθάνουν. Τα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά τη διάρκεια της στοχευμένης θεραπείας περιλαμβάνουν το bortezomib (Velcade) και το carfilzomib (Kyprolis). Και τα δύο χορηγούνται ενδοφλεβίως ή μέσω φλέβας στο χέρι σας.

Βιολογική θεραπεία

Τα φάρμακα βιολογικής θεραπείας χρησιμοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού σας για να προσβάλλουν τα κύτταρα μυελώματος. Η μορφή χάπι θαλιδομίδης (Thalomid), λεναλιδομίδης (Revlimid) ή pomalidomide (Pomalyst) χρησιμοποιείται συνήθως για την ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η λεναλιδομίδη είναι παρόμοια με τη θαλιδομίδη, αλλά έχει λιγότερες παρενέργειες. Φαίνεται επίσης πιο ισχυρό.

Χημειοθεραπεία

Η χημειοθεραπεία είναι μια επιθετική μορφή φαρμακευτικής θεραπείας που βοηθά στη θανάτωση των ταχέως αναπτυσσόμενων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων μυελώματος. Τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα χορηγούνται συχνά σε υψηλές δόσεις, ειδικά πριν από τη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων. Τα φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως ή να ληφθούν σε μορφή χαπιού.

Κορτικοστεροειδή

Τα κορτικοστεροειδή, όπως η πρεδνιζόνη και η δεξαμεθαζόνη, χρησιμοποιούνται συχνά για τη θεραπεία του μυελώματος. Μπορούν να εξισορροπήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα μειώνοντας τη φλεγμονή στο σώμα, επομένως είναι συχνά αποτελεσματικά στην καταστροφή των κυττάρων του μυελώματος. Μπορούν να ληφθούν σε μορφή χαπιού ή να χορηγηθούν ενδοφλεβίως.

Ακτινοθεραπεία

Η ακτινοθεραπεία χρησιμοποιεί ισχυρές δέσμες ενέργειας για να καταστρέψει τα κύτταρα μυελώματος και να σταματήσει την ανάπτυξή τους. Αυτός ο τύπος θεραπείας χρησιμοποιείται μερικές φορές για να σκοτώσει τα κύτταρα μυελώματος γρήγορα σε μια συγκεκριμένη περιοχή του σώματος. Για παράδειγμα, μπορεί να γίνει όταν ένα σύμπλεγμα ανώμαλων κυττάρων πλάσματος σχηματίζει έναν όγκο που ονομάζεται πλασμυκύτωμα που προκαλεί πόνο ή καταστρέφει τα οστά.

Μεταμοσχεύσεις βλαστικών κυττάρων

Οι μεταμοσχεύσεις βλαστικών κυττάρων περιλαμβάνουν την αντικατάσταση ασθενών του μυελού των οστών με υγιή μυελό των οστών από έναν δότη. Πριν από τη διαδικασία, τα βλαστικά κύτταρα που σχηματίζουν αίμα συλλέγονται από το αίμα σας. Στη συνέχεια, το πολλαπλό μυέλωμα αντιμετωπίζεται με ακτινοθεραπεία ή υψηλές δόσεις χημειοθεραπείας. Μόλις ο ασθενής ιστός μπορεί να καταστραφεί, τα βλαστικά κύτταρα μπορούν να εγχυθούν στο σώμα σας, όπου μετακινούνται στα οστά και αρχίζουν να ανοικοδομούν τον μυελό των οστών.

Εναλλακτικό φάρμακο

Η εναλλακτική ιατρική έχει γίνει ένας δημοφιλής τρόπος αντιμετώπισης των συμπτωμάτων του πολλαπλού μυελώματος και των παρενεργειών της θεραπείας για την πάθηση. Αν και δεν μπορούν να θεραπεύσουν το πολλαπλό μυέλωμα, ίσως θελήσετε να μιλήσετε με το γιατρό σας για:

• βελονισμός
• αρωματοθεραπεία
• μασάζ
• Διαλογισμός
• μέθοδοι χαλάρωσης

Συζητήστε τυχόν εναλλακτικές θεραπείες με το γιατρό σας προτού τις δοκιμάσετε για να βεβαιωθείτε ότι είναι ασφαλείς για την υγεία σας.

Ποιες είναι οι επιπλοκές που σχετίζονται με το πολλαπλό μυέλωμα;

Το πολλαπλό μυέλωμα μπορεί να προκαλέσει πολλές επιπλοκές, αλλά είναι συνήθως θεραπεύσιμα:

• Ο πόνος στην πλάτη μπορεί να αντιμετωπιστεί με φάρμακα ή με στήριγμα στην πλάτη.
• Οι επιπλοκές των νεφρών αντιμετωπίζονται με αιμοκάθαρση ή μεταμόσχευση νεφρού.
• Οι λοιμώξεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με αντιβιοτικά.
• Η απώλεια οστών μπορεί να επιβραδυνθεί ή να προληφθεί με φαρμακευτική αγωγή.
• Η αναιμία μπορεί να αντιμετωπιστεί με ερυθροποιητίνη. Αυτό το φάρμακο διεγείρει το σώμα να παράγει περισσότερα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Αντιμετώπιση πολλαπλού μυελώματος

Εάν έχετε λάβει διάγνωση πολλαπλού μυελώματος, ίσως σας φανεί χρήσιμο να κάνετε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα:

Μάθετε περισσότερα για το πολλαπλό μυέλωμα

Εκπαιδεύστε τον εαυτό σας μαθαίνοντας για πολλαπλό μυέλωμα, ώστε να μπορείτε να λαμβάνετε ενημερωμένες αποφάσεις σχετικά με τη θεραπεία σας. Συζητήστε με το γιατρό σας σχετικά με τις επιλογές θεραπείας και τις παρενέργειες της θεραπείας.

Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου και το Διεθνές Ίδρυμα Μυελώματος μπορούν επίσης να σας παράσχουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με το πολλαπλό μυέλωμα.

Δημιουργήστε ένα σύστημα υποστήριξης

Δημιουργήστε ένα σύστημα υποστήριξης συγκεντρώνοντας μια ομάδα φίλων και μελών της οικογένειας που μπορούν να προσφέρουν βοήθεια ή συναισθηματική υποστήριξη όταν το χρειάζεστε. Οι ομάδες υποστήριξης μπορούν επίσης να είναι χρήσιμες και μπορούν να βρεθούν στο διαδίκτυο. Εάν προτιμάτε να συναντηθείτε προσωπικά με μια ομάδα υποστήριξης, επισκεφθείτε τον ιστότοπο της Αμερικανικής Εταιρείας Καρκίνου για να βρείτε ομάδες στην περιοχή σας.

Θέστε εύλογους στόχους

Μείνετε παρακινημένοι θέτοντας εύλογους στόχους που σας δίνουν μια αίσθηση ελέγχου της κατάστασής σας. Ωστόσο, μην ορίσετε στόχους που είναι πολύ υψηλοί. Κάτι τέτοιο μπορεί να οδηγήσει σε εξάντληση και απογοήτευση. Για παράδειγμα, μπορεί να μην είστε σε θέση να εργάζεστε με πλήρη 40 ώρες την εβδομάδα, αλλά μπορεί να εξακολουθείτε να μπορείτε να εργάζεστε με μερική απασχόληση.

Εστιάστε στη γενική υγεία σας

Βεβαιωθείτε ότι τρώτε υγιεινά τρόφιμα και να κοιμάστε αρκετά. Μπορεί επίσης να είναι ωφέλιμο να κάνετε ασκήσεις χαμηλής έντασης, όπως περπάτημα ή γιόγκα, μερικές φορές την εβδομάδα. Κρατώντας το σώμα και το μυαλό σας όσο το δυνατόν πιο υγιή μπορεί να σας βοηθήσει να αντιμετωπίσετε καλύτερα το άγχος και την κόπωση που μπορεί να αντιμετωπίσετε με τον καρκίνο. Για να βεβαιωθείτε ότι έχετε αρκετό χρόνο για ξεκούραση και ανάκαμψη, μην υπερφορτώνετε το πρόγραμμά σας.

Ποιες είναι οι προοπτικές για άτομα με πολλαπλό μυέλωμα;

Τα άτομα που έχουν πρόσφατα λάβει διάγνωση πολλαπλού μυελώματος ενδέχεται να μην εμφανίσουν συμπτώματα για αρκετά χρόνια. Μόλις η ασθένεια έχει προχωρήσει και εμφανιστούν συμπτώματα, οι περισσότεροι άνθρωποι ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία. Ωστόσο, μπορεί να εμφανιστούν σοβαρές επιπλοκές, ακόμη και μετά από χρόνια επιτυχημένης θεραπείας.

Ένα ακριβές χρονοδιάγραμμα για την ασθένεια είναι δύσκολο να προβλεφθεί, αλλά σύμφωνα με την Αμερικανική Εταιρεία Καρκίνου, τα μεσαία ποσοστά επιβίωσης για τα τρία στάδια του πολλαπλού μυελώματος είναι:

• Στάδιο 1: 62 μήνες, δηλαδή περίπου πέντε χρόνια
• Στάδιο 2: 44 μήνες, δηλαδή περίπου τρία έως τέσσερα χρόνια
• Στάδιο 3: 29 μήνες, δηλαδή περίπου δύο έως τρία χρόνια

Είναι σημαντικό να έχετε κατά νου ότι αυτές είναι γενικές εκτιμήσεις με βάση προηγούμενα αποτελέσματα πολλών ανθρώπων που είχαν πολλαπλό μυέλωμα. Η συγκεκριμένη προοπτική σας εξαρτάται από διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας σας, της γενικής υγείας και του πόσο καλά ανταποκρίνεται ο καρκίνος σας στη θεραπεία. Μιλήστε με το γιατρό σας για την ιδιαίτερη κατάστασή σας για να μάθετε περισσότερα σχετικά με τις προοπτικές σας.